Родился 28 (15) ноября 1906 года в Санкт-Петербурге. Окончил факультет общественных наук Ленинградского государственного университета (1928). В 1928 — 1932 годах был незаконно репрессирован и находился в Соловецком и Беломоро-Балтийском лагерях. С 1938 года — младший, а с 1941 года — старший научный сотрудник Института русской литературы (Пушкинский Дом) АН СССР. С 1954 года — заведующий сектором древнерусской литературы (в настоящее время — отдел древнерусской литературы) ИРЛИ.
В 1941 году защитил кандидатскую диссертацию на тему «Новгородские летописные своды XII века», в 1947 году защитил диссертацию на соискание ученой степени доктора филологических наук — «Очерки по истории литературных форм летописания XI — XVI веков». С 1953 года — член-корреспондент АН СССР, с 1970 года — действительный член (академик) АН СССР (в настоящее время — РАН).
Известный ученый, автор фундаментальных трудов, посвященных истории русской литературы (главным образом древнерусской) и русской культуры. Автор сотен работ (в том числе десятков книг) по широкому кругу проблем теории и истории древнерусской литературы, многие из которых переведены на английский, болгарский, итальянский, польский, сербо-хорватский, чешский, французский, испанский, японский, китайский, немецкий языки. Автор 500 научных и около 600 публицистических трудов.
Иностранный член Академий наук Болгарии, Венгрии, Академии наук и искусств Сербии. Член-корреспондент Австрийской, Американской, Британской, Итальянской, Геттингенской академий, член-корреспондент старейшего общества США — Философского. Член Союза писателей с 1956 года. С 1983 года — председатель Пушкинской комиссии РАН, с 1974 года — председатель редколлегии ежегодника «Памятники культуры. Новые открытия». С 1971 по 1993 год возглавлял редколлегию серии «Литературные памятники», с 1987 года — член редколлегии журнала «Новый мир», а с 1988 года — журнала «Наше наследие». В 1986 году организовал Советский (ныне Российский) Фонд культуры и был председателем президиума Фонда по 1993 год. С 1990 года входит в Международный комитет по организации Александрийской библиотеки (Египет). Избирался депутатом Ленинградского городского Совета (1961 — 1962, 1987 — 1989).
Член комиссии по правам человека при Администрации Санкт-Петербурга. Народный депутат СССР (1989 — 1991) от Советского Фонда культуры. Герой Социалистического Труда (1986). Награжден орденом Трудового Красного Знамени (1966), болгарским орденом Кирилла и Мефодия I степени (1963, 1977) и медалями. Русской академией искусствознания и музыкального исполнительства награжден орденом искусств «Янтарный крест» (1997). Награжден Почетным дипломом Законодательного Собрания Санкт-Петербурга (1996).
Первый Почетный гражданин Санкт-Петербурга (1993). Почетный гражданин итальянских городов Милана и Ареццо.
Имя Лихачева присвоено малой планете № 2877 (1984).
Скончался 30 сентября 1999 года в Санкт-Петербурге. Похоронен в Комарове.