«Это всё гены». Интервью с генетиком Константином Севериновым

▶

Генетическая рулетка

— Три года назад вы говорили, что вам грустно приходить в полупустую лабораторию, потому что многие уехали. Сейчас тоже грустно?

— Я частично решил проблему, потому что почти не хожу в лабораторию. Моя основная работа — руководство геномным центром, созданном при поддержке и на средства «Роснефти» (Центр полногеномного секвенирования реализует проект «100 000+Я». Его задача — прочитать геномы 100 тысяч россиян, что поможет улучшить методы диагностики и лечения различных, в основном орфанных, заболеваний. — Прим. ред.). Там у меня другая проблема: много народу и мало места. Это тоже лаборатория, просто не академическая. Там идет совершенно замечательная движуха. 

— Разве вы не закончили проект «100 000+Я»?

— Соглашение с правительством продлено до конца 2030 года. Если все сложится, мы будем просто наращивать базу до одного миллиона геномов. То есть в базе будут храниться и анализироваться геномы почти 1% населения России.

25 лет назад был определен первый геном человека — завершился HGP, Human Genome Project. Несмотря на стремительное развитие и удешевление технологий секвенирования ДНК, геномными исследованиями охвачена очень незначительная часть населения Земли, причем неравномерно. В некоторых странах, включая и нашу, до недавнего времени их почти не было. 

Новая инициатива HGP 2.0 предполагает, что геномы 1% населения Земли будут отсеквенированы, сохранены и проанализированы в течение следующих 10–15 лет. Причем в проекте HGP 2.0 будут пропорционально представлены все этносы и все страны. Это позволит существенно изменить систему медицинского обеспечения. Мы начинаем делать HGP 2.0 даже раньше, чем большинство других стран. Я считаю, это здорово. 

Константин Северинов

— Какое есть прямое и быстрое следствие того, что уже сейчас есть эти 100 000 геномов? 

— Это очень важно для людей с тяжелыми генетическими — так называемыми орфанными — заболеваниями. По разным оценкам, их от 1 до 1,5–2% населения. В масштабах страны речь идет о миллионах людей, которым не повезло в генетической рулетке. Поскольку многие орфанные заболевания очень редкие, то от них нет лекарств. В любом случае, чтобы понять, есть ли лечение, нужно выяснить, чем человек болен. Врачи ставят клинический диагноз на основании симптомов, а мы помогаем им найти молекулярный диагноз, поняв, какое именно изменение в каком гене привело к заболеванию. Часто такой диагноз помогает подобрать лекарства, потому что при одних и тех же клинических симптомах заболевания могут быть разными. 

Наличие молекулярного диагноза помогает пациентам попасть в реестр больных орфанными заболеваниями и получить государственную поддержку в виде обеспечения дорогостоящими лекарствами — в том числе теми, которые не производятся в России.

— Почему для того, чтобы выявить орфанное заболевание, недостаточно собственного генома пациента, а нужен еще миллион? 

— Потому что на 99,9% наши геномы одинаковые. Это делает нас представителями одного вида и дает возможность иметь здоровое потомство. Оставшиеся 0,1% — много это или мало? Вроде бы мало. Но учитывая, что наш геном — это текст, в котором около 6 миллиардов букв, то 0,1% — это 6 миллионов отличий (генетических вариантов, мутаций), которые случайным образом разбросаны по всему тексту. Подавляющее большинство этих отличий не делает нас хуже или лучше, но они формируют нашу генетическую индивидуальность. Некоторые отличия могут привести к тяжелому заболеванию, как запятая во фразе «казнить нельзя помиловать» может кардинально изменить ее смысл. Конечно, такое будет случаться редко. 

Глядя на геном отдельного человека, сложно сказать, какой из 6 миллионов вариантов в его ДНК ответственен за заболевание. Некоторые мутации мы можем сразу исключить, потому что они встречаются у большого количества людей, а большинство людей здоровы. Но у каждого из нас есть огромное количество вариантов, которые встречаются редко, и сотни вариантов, которые приватны, их нет даже у наших родителей. Некоторые из редких вариантов могут быть патогенными, ответственными за развитие генетических болезней.

Как их найти? Один из способов — сопоставить геном конкретного пациента с геномами других людей. Если выяснится, что в Америке или где-нибудь еще есть сотни здоровых индивидуумов, имеющих какие-то генетические варианты, которые есть и у данного пациента, мы можем эти варианты исключить из рассмотрения. Чем с большим количеством людских геномов мы сравним геном нашего пациента, тем меньше будет список генетических вариантов, потенциально ответственных за болезнь, с которым нам придется разбираться.

— То есть констелляция некоторых отклонений — или, скажем так, опечаток в книге, — и составляет человеческую индивидуальность?

— Да, но с одной оговоркой. Опечатки предполагают наличие некоего оригинала, у которого есть автор и который многократно переписывали и подпортили. Но идеального генома нет. В каком-то смысле мы все — набор отклонений, или, правильней сказать, вариаций на одну и ту же тему. Есть усредненный геном-референс, с которым мы себя сравниваем, потому что надо иметь какой-то отправной пункт. Но это значит, что референс — геном правильного человека, а все остальные какие-то неправильные. 

К слову, не существует никакого «русского генома», «американского» или «еврейского», мы все разные и наши геномы — тоже разные. 

Финал диагностической одиссеи

— Может ли так быть, что количество и качество накопленных вариантов приводит к тому, что книга не читается, в ней сыпется шрифт? Почему там, где у одного человека — просто особенности характера, у другого — расстройство аутистического спектра? 

— Не все болезни имеют генетическую природу. Для многих болезней, в частности психических расстройств, связь с генетикой, если она есть, сложна и опосредована влиянием среды. Когда я говорю про генетические заболевания, я говорю про гораздо более простые вещи. 

Перед тем, как браться за что-то суперсложное, нам бы для начала выяснить, какое конкретное изменение в одном из имеющихся у нас 20 тысяч генов приводит к так называемым моногенным заболеваниям (они же или менделевские, или орфанные). Их около 7 или 8 тысяч, и далеко не для всех установлены молекулярные причины на уровне изменений ДНК. Мировая практика показывает, что у детей с клиническими симптомами орфанного заболевания генетический анализ обычно позволяет определить причину лишь в 40–50% случаев. То есть в геноме пациента удается найти вариант, который ранее был описан и соотнесен с данной болезнью. Это заканчивает диагностическую одиссею человека, которая иногда занимает годы. От диагноза сильно зависит, что с ним будет дальше. Но еще раз: каждый второй его так и не получает. Клиника есть, а диагноза нет. Потому что не существует базы, не существует прецедентов, которые показывают, что то или иное изменение в геноме этого человека ответственно за болезнь. 

Когда же мы переходим к более сложным вещам, как то: психические расстройства, умение петь хором, высокий IQ или любые другие признаки, которые мы оцениваем, глядя на другого человека, то, во-первых, мы не уверены, что у них вообще есть генетическая природа. А во-вторых, если она есть, то мы не уверены, что она определяется простым включателем, когда букву «А» в каком-то участке генома изменили на букву «Т». Скорее всего, это сложный набор большого количества, сотен, а может быть, тысяч вариантов. Различные комбинации вариантов могут приводить к развитию болезни. Одна и та же комбинация может привести к заболеванию у одного человека, но не у другого, потому что проявления болезни зависят от наличия всех остальных отличий, которые есть в геномах этих людей. Это очень сложно идентифицировать и изучать, хотя большие массивы данных и здесь позволяют нам сузить поле и делать какие-то выводы. Но это становится не медициной, цель которой — помочь человеку, а наукой, цель которой — выявить какие-то закономерности. 

— Но все-таки это изучают?

— Есть исследования, связанные с попыткой выделить тонкие причины каких-то сложных состояний, вероятно имеющих генетическую природу. Они, как правило, подразумевают когортные исследования. Вы берете тысячу, а может быть, десять тысяч хорошо описанных больных, у которых гарантированно одно и то же заболевание. И аналогичного размера контрольную выборку. Дальше вы пытаетесь, определив геномы людей из той и другой группы, найти изменение или набор изменений ДНК, которые характерны для первой группы и не встречаются у второй. 

Но вы должны быть уверены, что эти две огромные выборки различаются только по интересующему вас признаку, а по всем остальным — образование, пол, возраст, вес и так далее — одинаковы. Это сделать практически невозможно. Поэтому все исследования сложных признаков типа умения петь хором становятся статистическими. Вы определяете вероятность того, что некоторый набор вариантов чаще встречается в группе поющих или не поющих, с таким-то доверительным интервалом. 

Как это использовать в практических целях? Ну разве что в страховании. Например, вы определили, что в такой-то группе с таким-то набором признаков вероятность синдрома случайной смерти повышается в пять раз.

— Поэтому страховка должна стоить дороже?

— Например. Но это же неправильно.

Или, например, люди с таким-то набором признаков не могут получить доступ к определенной работе. Но так тоже нельзя, потому что вы определяете не гарантированный результат, а лишь вероятность, которая запросто может не реализоваться. Поэтому я не очень доверяю когортным генетическим исследованиям. Кто знает, как составлялись эти когорты.

Лучше решать простые задачи, которые могут помочь реальным людям здесь и сейчас. Вы меня спросили, какой толк от нашей работы. Я сказал, что 50% уходят с диагнозом. Однако мы с коллегами-медиками в некоторых случаях довели этот показатель до 70%, потому что применили ряд новых подходов. Например, мы делаем геном не только больного ребенка, но также его папы и мамы, отслеживая, как генетические варианты передаются в поколениях. Это позволяет лучше определять те из них, которые ответственны за возникновение болезни. 

— Что толку определять генетическую причину орфанного заболевания, если лекарства от него все равно нет?

— Во-первых, мы часто не знаем, есть оно или нет. Я сейчас буду говорить не про орфанные заболевания. Есть известный «ген Анджелины Джоли», BRCA, breast cancer. Протяженный участок ДНК, кодирующий определенный белок, который из-за мутаций начинает вести себя по-другому. Но белок можно испортить по-разному, изменив ген в этом месте, в том или в том. При некоторых мутациях есть лекарства, а при других — нет. И поскольку то, что выглядит для нас как одна и та же болезнь, имеет разные молекулярные подоплеки, только знание истинной генетической причины позволяет выбрать оптимальную стратегию для лечения. 

Далее, допустим, что в семье родился ребенок с генетическим заболеванием. Где-то в половине случаев это происходит потому, что оба родителя были носителями патогенных мутаций. У каждого из нас по две копии каждого гена, и у родителей одна копия какого-то гена была нормальная, а другая — поврежденная. Можно жить с одной поврежденной копией и никак этого не ощущать. Но если у твоего партнера тоже есть мутация в том же самом гене, то, по закону Менделя, каждый четвертый ребенок получит две испорченные копии, что приведет к болезни. Когда мы работаем в формате трио и смотрим не только на детей, но также на их родителей, мы можем увидеть, если оба родителя являются носителями. Это важная для них информация: заводя следующего ребенка, они будут знать свои риски.

Есть и обратная ситуация. Допустим, наше трио-исследование показало, что мутация возникла де-ново: то есть папа и мама генетически благополучны, а изменения в геноме ребенка произошли за счет слияния половых клеток, которые случайно, с нуля, приобрели мутации, которых у родителей не было. И если эта пара захочет завести следующего ребенка, то риска нет, хотя их ребенку очень не повезло — так вот сыграла генетическая рулетка. 

«Каждый из нас — генетик»

— Почему все, что связано с генами, является таким завораживающим для массового сознания? Никого так не волнуют атомы или бозон Хиггса. 

— Потому что генетика — всегда про детей. Папа говорит маме: «Это все твои гены, поэтому ребенок такой», а она отвечает: «Нет, он весь в тебя», и так далее. Это окружает нас с детства. Каждый из нас — генетик, потому что мы дети своих родителей и у большинства из нас есть дети. Трудно не судить на эту тему из своего личного опыта, хотя, может быть, эта шапка не по нам, ведь знаний у большинства людей недостаточно, есть только мнения. А физикам хорошо, у них формулы. Написал какой-нибудь интеграл — и к тебе вообще никто не подойдет.

— Мне кажется, что генетика дает ощущение предопределенности и снимает ответственность. 

— Гены — очень недавнее историческое понятие, ему от силы 120 лет. А что, до этого не любили предопределенность? Думаю, ее просто относили к другим, столь же непонятным явлениям — Бог, судьба, грех, рок. Когда люди говорят о генах, они ведь понятия не имеют, о чем это.

— Я имела в виду более конкретную вещь. Например, мой ребенок не в состоянии сосредоточиться на учебе. И раньше я думала, что он лентяй, а теперь знаю, что это генетическая особенность.

— Когда судишь о трудностях своего ребенка по принципу «это все гены», то, если довести это до логического конца, придется признать, что те, кто богаты, успешны и принимают важные решения, — они тоже такие из-за генов. 

Люди добиваются успеха либо случайно, либо — мне хочется в это верить — благодаря любви к тому, чем они занимаются. А не потому, что у них внутри сидит какой-то там человечек, который поворачивает какие-то молекулярные ключики и рычажки. Иначе у нас возникла бы очень глубокая сословность, и каждый навеки оставался бы там, где ему положено быть. 

Константин Северинов (слева): «В школе учительница по биологии была нашим классным руководителем, и отношения у нас не складывались, я плохо вел себя на уроках, хотя биологию любил. В итоге мы договорились, что я получаю в начале четверти три пятерки и больше у нее на занятиях не появляюсь. Так что биологией я занимался помимо школы».

А потом люди, которые смотрят на гены таким вот странным образом, в большинстве своем считают, что у них-то гены хорошие. А у других — плохие.

Все это говорит только про нас самих, мы пытаемся объяснить себе, почему нас не любят, хотя мы такие чудесные.

— И почему я — это я? Что делает меня мной? 

­— Это очень важные вопросы. Но разговор о генах без понимания, что это такое, дает лишь иллюзию ответа. 

«Молекула ДНК похожа на соплю»

— Как расшифрованный геном выглядит на физическом носителе? 

— Как длинный-предлинный текст. Путь биообразца таков: мы получаем пробирку, в которой 4 мл крови. Из нее берется приблизительно 0,1–0,3 мл, собираются клетки, из клеток выделяется ДНК. Если ее хорошо почистить, то она будет выглядеть как прозрачная липкая субстанция, похожая на соплю.

После контроля качества ДНК происходит процесс, который называется «подготовка библиотек». ДНК, выделенная из этих 300 микролитров крови, получена из тысяч клеток. Геномы этих клеток одинаковы, поскольку это результат копирования ДНК, которую мы получили от родителей при зачатии. Выделенную ДНК разрезают на короткие кусочки, длиной 500–600 букв. Молекулы помещаются на подложку, и начинается процесс секвенирования — чтения последовательности букв одновременно в разных молекулах: А, Г, Ц, Т, А, А, А, Г, Ц. Прочитанные буквы высвечиваются, как на проявленной фотографии (заглавными буквами обозначаются названия азотистых оснований, из которых состоят молекулы ДНК: адениновое, гуаниновое, тиминовое и цитозиновое. — Прим. ред.). 

Далее с помощью специальной программы мы, как пазл из фрагментов, составляем геном из прочитанных коротких молекул ДНК. Это как если бы вы взяли книгу, пропустили через шредер, а потом попытались снова собрать. Если у меня одна растерзанная книга, то я ее не соберу, иначе производитель шредеров вылетел бы в трубу, поскольку его задача — уничтожить информацию. Но если у меня тысячи одинаковых книжек и все они порваны немного по-разному, то из обрывков я могу собрать единое целое. Это и будет прочитанный геном. От выделения ДНК до определения генома проходит около 48 часов. 

— Все эти геномы собраны в какой-то картотеке? 

— Ну конечно, есть база. Иногда к нам приходят разные важные люди, страшно обеспокоенные безопасностью генетических данных. Им кажется, что их можно украсть, положить в чемоданчик, куда-то вывезти и там над ними поколдовать. В результате получится ведьмино зелье, с помощью которого наведут порчу на носителя генома. Поэтому база должна храниться под землей, за семью печатями, желательно с ифритами на входе (ифриты — крылатые огненные джинны. — Прим.ред.). Но ведь речь идет об информационной, а не о физической безопасности. Колючая проволока не нужна.

Первичные данные этих 100 тысяч человек хранятся в виде разобщенных файлов со сложной системой ключей. Если я захочу взять геном Ивана Ивановича, я не буду знать, где его искать, потому что персональная информация находится в другом месте. Мне доступны только бесконечные и совершенно анонимные последовательности ДНК, которые занимают хранилище объемом более 60 петабайт. Чтобы все это перегрузить куда-то, потребуются месяцы.

«Очень высококачественные геномы мишек»

— Геномный проект — лишь часть ваших занятий. А второе — это преподавание. Почему?  

— В нашем геномном центре работает более ста человек. Кого-то мы нашли на рынке, но большинство пришло к нам из двух магистерских программ, которые мы сами же и организовали. Одна программа на биофаке МГУ называется «Генетика и здоровье человека», другая, в Физтехе, называется «Алгоритмическая биология». На каждую мы набираем по 10 человек в год. Для затравки на первом курсе мы даем им задание отсеквенировать и проанализировать собственный геном. Многие во время учебы начинают делать с нами какие-то проекты, а потом остаются работать.

База в 100 тысяч геномов, кроме утилитарной постановки диагнозов, представляет собой материал для самых разных исследований. Например, если мы на 99,9% одинаковы, то где концентрируются отличия и какого рода эти отличия? Большинству людей это неинтересно. Важно ли вам знать, где у вас буква А заменилась на Т, Г на Ц, или какая-то буква выпала? Но, имея большой массив данных, это можно анализировать и искать какие-то закономерности. И если включить харизму, то можно убедить детей, что именно этим им надо заняться. И многие покупаются. Классно же! 

— То есть преподавание нужно исключительно для рекрутинга сотрудников?

— А что плохого в том, чтобы готовить сотрудников, с которыми тебе потом долгие годы будет весело, интересно и хорошо работать? Люди остаются с нами не потому, что их кто-то заставил, а потому что им нравится. Образование на уровне магистратуры или аспирантуры — это, в конечном счете, разговор на равных, хотя преподаватель старше и опытнее. При этом я не застрахован от того, чтобы сказать глупость, а студент или аспирант может сказать, часто по неведению, какую-то замечательную вещь. Это и есть Академия, какой она была еще во времена Аристотеля, когда люди просто ходили и беседовали. В результате этих бесед возникают интеллектуальные подвижки, иногда прорывы. А объем данных таков, что говорить о них можно бесконечно. 

Кроме нашего основного проекта «100 тысяч геномов», у нас есть очень активная работа по биоразнообразию животных. И мы определяем геномы всяких существ — наземных, подземных и подводных и их анализируем. Пытаемся ответить на простые вопросы. Например, никто не знает, почему белый медведь — белый, хотя они разошлись с бурым по историческим меркам очень недавно, около полумиллиона лет назад. Хотелось бы это понять, тем более что у нас есть очень высококачественные геномы мишек. 

«У маленького паршивца геном в 10 раз больше, чем у человека» 

— А это-то зачем? Просто для фана? 

— Для того, чтобы обучиться на какой-то понятной задаче. Вот вы спрашивали про аутизм, но это очень сложная вещь. Давайте начнем с малого и разберемся с простыми признаками. В конце концов Мендель со своими горошками ровно так и работал.

Белуха — белая по той же причине, что и медведь, или по какой-то другой? Если ты кузнечик, то ты зеленый, а если паук — то коричневый. Тоже забавно, почему? Есть множество разных признаков, которые все вместе составляют фенотип, или набор свойств. В этих конкретных задачках мы пытаемся разобраться с генетическим контролем окраски.

Сибирский углозуб, или четырёхпалый тритон. Фото: Wikimedia Commons

А вот другие задачки: можно быть устойчивым к гипоксии и жить в отсутствии достаточного, с точки зрения человека, количества кислорода. Или можно выдерживать экстремальный холод. Есть, например, совершенно замечательное существо — сибирский углозуб. Хвостатый маленький зверек, единственное земноводное, которое живет выше полярного круга. На зиму он замерзает, а летом оттаивает и начинает кушать мошек. При том, что его близкие родственники могут запросто обнаружиться где-нибудь во Вьетнаме и такими замечательными свойствами не обладать. Наверное, гены могут нам здесь что-то объяснить.

Но если мы не сможем определить, как устроено сильное свойство у крошечного углозуба, как нам замахиваться на гораздо более сложное устройство психических болезней?

— То есть начинаем с мелочей? 

— Да, но с ними свои проблемы. У этого углозуба геном в 10 раз больше нашего. Так бывает, это не означает, что он развитее или умнее нас. Тем не менее, у нас 6 миллиардов букв, а у этого маленького паршивца — 60. Но не это причина его холодоустойчивости. Просто так фишка легла в очередной генетической лотерее, у него очень много мусорной ДНК (части ДНК, не кодирующие белковых последовательностей. — Прим. ред.).

— Вы так увлеченно говорите про животных! Почему вы не зоолог? 

— Потому что за всем кажущимся видимым разнообразием живых существ скрываются фундаментальные принципы, которые хочется найти, и именно за этим люди идут на кафедру молекулярной биологии, а не на кафедру беспозвоночных. Здесь более глубокая степень понимания, мне кажется. Так же и физика, возникнув из натурфилософии, показала, что все в этом мире состоит из небольшого набора атомов и еще меньшего набора элементарных частиц, взаимодействующих друг с другом по определенным правилам.  

Ключ к пониманию жизни — это эволюция, а она происходит на уровне взаимодействия генотипов, последовательностей ДНК, кодирующих какие-то свойства во взаимодействии с внешней средой. И поэтому, мне кажется, лучше начинать оттуда, двигаться снизу вверх.  

Организменная биология тоже очень важна, хотя еще не так давно даже в хороших университетах на кафедрах зоологии можно было встретить людей, которые считали, что гены их не касаются, их дело — изучать косточки и шкурки. Но если ты хочешь понять, почему один вид отличается от другого и что сделало это существо приспособленным к внешней среде, все равно придется смотреть на уровне ДНК, белков и клеток. 

— А не интересно наблюдать за поведением животных, их повадками? 

— Почему волки бегают стаями, а кошки гуляют сами по себе? Слишком сложно. Мне интересны примитивные детские вопросы — например, откуда у тигра полосы. Может быть, у меня какое-то неразвитое сознание, как у ребенка, который перво-наперво учится узнавать на картинке разных зверей. В отличие от машинного интеллекта, он никогда не перепутает кошку с собакой. Но при этом как среди кошачьих, так и среди собачьих есть виды, совершенно непохожие друг на друга. Почему они такие, как они стали такими? Это, в конечном счете, молекулярный вопрос. 

— Я была уверена, что все ровно наоборот: генетика — самое сложное, а наблюдения за поведением животных — самое простое. 

— Всегда проще изучать одинаковое. Генетический код показывает, как перевести последовательность ДНК в последовательность белка, он един для всего живого. Центральная догма молекулярной биологии тоже работает для всех.

А зверюги — очень разные. Прежде чем понять, как они себя ведут, нужно хотя бы разобраться, как возникла клетка — неважно, человека или кашалота. Потом — как из этих клеток собираются органы, как они приспосабливаются к внешней среде — и тут мы снова возвращаемся к вопросу про полярного медведя: почему он белый?  

И таких вопросов вокруг нас огромное количество. Вот панда — она белая или черная?  

— И такая, и такая. У нее как будто черные очки. 

— И этот причудливый окрас — тоже результат работы генов. Конкретный геном развивается, меняется и становится характерным именно для конкретного вида животных. В идеале все видимые вещи должны быть объяснены, но объясненных вещей, к сожалению, очень мало. Это совершенно удивительно, насколько повезло Менделю с его горошками! В большинстве случаев все гораздо сложнее. 

Сейчас я скажу крамольную вещь: одна из причин того, что люди мистически верят в гены, — биология в школе. Единственное, что они оттуда выносят, — то, что были белые и красные цветочки, а после скрещивания получились розовые. Лучше бы они этого не знали, потому что про все остальное, связанное с генетикой, они и думают таким же примитивным образом. Не понимая, на самом деле, сути экспериментов Менделя. Все мы — жертвы упрощений в образовании.

«Наука не знает, какого цвета панда» 

— Разве это упрощение? Упрощение — это когда социально чуждое учение Менделя заменяют классово верной теорией Лысенко.

— Ну это было все-таки очень давно. Сейчас, наоборот, все хотят подстегнуть несчастную лошаденку российской генетики, потому что помешаны на медицинской и продовольственной безопасности, а также еще на массе всяких вещей, которые могут быть решены — как им кажется — с помощью генетики. Селекция сельскохозяйственных растений и животных? Да не вопрос, сейчас ученые на раз-два все отсеквенируют и порешают. Такая слепая и, в общем, необоснованная вера в науку — тоже плод «просвещения». А между тем наука даже не знает, какого цвета панда.  

Большая панда, или бамбуковый медведь. Фото: Snow Chang / pexels.com

Та же сельскохозяйственная селекция — долгий и кропотливый труд, где многое делается интуитивно, людьми, у которых есть чутье и опыт, приобретенные десятилетиями работы. Генетика — не волшебная палочка и не искусственный интеллект в том смысле, в каком обыватель его понимает, когда ты набиваешь промпт и получаешь вроде как осмысленный ответ. 

­— Кстати, ИИ помогает вам в работе?

— Считается, что он сейчас должен все больше привлекаться к решению проблем генетики. В этом есть смысл. Если мы будем секвенировать многих людей, а потом искать ассоциации между генетическим разнообразием и какими-то видимыми глазу свойствами, то, наверное, натренированная ИИ-машинка позволит сузить пространство для поиска и быстрее найти причинно-следственные связи. Это уже делается, но плохо, поэтому за машинкой нужен глаз да глаз. 

При этом разработчики ИИ всегда будут вам говорить, что им просто не хватает данных, поэтому давайте секвенируем всех живущих, потом не живущих людей, потом еще не родившихся — и тогда все будет работать корректно. Но это, мне кажется, обманка, новое платье короля. Так же люди были поначалу очарованы ньютоновской механикой. Предполагалось, что, зная единомоментные скорости и массы, мы сможем рассчитать будущее, но этого не произошло, да и не могло произойти.

— Есть ли такая биология, которая нужна не для прикладных медицинских целей, а только как фундаментальное знание, как с теми же мишками?

— И другими зверушками. На свете, помимо людей, есть много существ, каждое из которых в ходе эволюции приспособилось к условиям жизни, заняло определенное место. Одни обитают глубоко под землей, другие в Марианской впадине, кто-то — при температуре 100 градусов. Способности живых организмов к адаптации неисчерпаемы, поэтому наша планета населена повсюду, она в прямом смысле живая, как у Тейяра де Шардена (Тейяр де Шарден (1881-1955) — французский богослов и теоретик эволюции, считавший, что эволюционный процесс есть духовное начало, которое пронизывает собой все живое и ведет от элементарных ко все более сложным органическим формам жизни. — Прим. ред.). 

Как так получается? Это интересный и абсолютно бесполезный вопрос. Хотя можно, наверное, навести тень на плетень и рассказать, что мы сделаем человека, который будет выживать при 100 градусах и от этого будет какая-то польза. 

Несмотря на видимое разнообразие жизни, у нас у всех очень много похожих белков и последовательностей ДНК, мы происходим из общего корня. Современные методы позволяют получать образцы ДНК из древнего материала, читать их последовательности и сравнивать с современными. Все с детства знают, кто такие неандертальцы, хотя, лишь определив геном неандертальца, мы узнали, до какой степени мы с ними близки.

А вот про денисовцев мы не знали ничего, потому что эта история была совсем недавно буквально высосана из пальца. Академик Анатолий Деревянко нашел крошечную фалангу пальчика девочки и отдал ее Сванте Паабо (шведский ученый, один из основоположников палеогенетики; в 2010 году он секвенировал фалангу пальца, обнаруженную в Денисовой пещере на Алтае российским академиком Анатолием Деревянко; выяснилось, что кость принадлежала незнакомому ранее подвиду древнего человека, который получил название «денисовца». — Прим. ред.). 

Русская кость

— Палеогенетика — еще один ваш научный интерес. Что вас в ней занимает? 

— Я начну чуть-чуть издалека. В нашей стране жило множество разных народов, по Великой Евразийской равнине кто и куда только не ходил. Некоторые оставались там, где шли, и их кости сохранились. Из них можно выделять ДНК. Изучать ее начали совсем недавно, благодаря развитию технологии секвенирования.

Поскольку мы от мирового процесса развития методов секвенирования ДНК на протяжении последних 30 лет стояли, мягко говоря, в стороне, многие палеообразцы, откопанные нашими замечательными археологами, передавались для секвенирования за границу. Полученные сиквенсы интерпретировались с помощью определенных статистических методик, сложных компьютерных программ, а потом в топовых журналах публиковались шикарные статьи. Среди авторов были фамилии ученых из России, но в реальности они не участвовали в написании, а просто, так сказать, подносили патроны. Иногда это были даже не археологи, а сотрудники музеев, передавшие для исследования косточку, которая была помещена под стекло еще при государе императоре. Как оценить их интеллектуальный вклад? И можно ли считать, что они тоже — авторы? 

Словом, это была довольно двусмысленная ситуация. Но в последние годы образцы в западные лаборатории не передаются, по крайней мере легально. Даже не столько потому, что их отсюда не выпускают, сколько потому, что там не берут для секвенирования русскую кость, даже если это кость мамонта. За рубежом тоже своих дураков полно.

— Поэтому теперь у вас есть возможность наверстывать упущенное и заниматься секвенированием в неограниченных количествах?

— Мы сотрудничаем с целым рядом коллег-археологов, кто-то изучает людей, а кто-то — зверей, от древних гиен до древних лягушек. Эти ученые могут найти где-то на Урале крохотную косточку, определить, что это лопатка квакши. А мы, определив последовательность ДНК из косточки, обнаруживаем, что единственная современная родственница (очень близкая) этой квакши живет аж на Сицилии. То есть квакша, жившая под Екатеринбургом, которого тогда и в помине не было, исчезла с лица земли, но передала нам свою лопатку. Спустя 145 тысяч лет ее откопали, положили в пакетик, прислали нам, и мы выделили из нее ДНК и выяснили, что сицилийская квакша менее родственна квакшам с севера Италии, чем древней уралчанке. Разве это не поразительно? 

По человеческим останкам мы сотрудничаем с коллегами из Института археологии при МГУ, которые изучают древние болезни. На костных останках древних людей часто можно видеть ненормальности, связанные с какими-то патологическими процессами. Люди тогда болели много, поскольку жили гораздо ближе к природе и обменивались с животными множеством разных болячек. По каким-то морфологическим признакам — например, по характерным утолщениям на костях — можно предположить, что человек страдал туберкулезом. 

Оказывается, из древних костей — особенно из зубов — можно выделять не только ДНК человека, но и ДНК тех бактерий, которые в нем жили и, возможно, его угробили.

Чума, туберкулез и свиная рожа 

— Как ту аланскую девочку, болевшую свиной, кажется, рожей, про которую вы с коллегами недавно написали нашумевшую статью. Что это за история?

— Северный Кавказ, Аланское погребение, могильник Заюково №3. VII век нашей эры. Там нашли кости девочки, которой, по морфологическим оценкам, было около 10 лет. Она, вероятно, была из бедной семьи. Похоронена она отдельно от других, и рядом с ней нашли красивую сережку, почему-то только одну. 

У этой девочки была масса костных проблем. Коллеги сочли, что это туберкулез, но следов бактерии, вызывающей туберкулез, мы не нашли. Вместо этого у нее в зубе мы обнаружили чудовищное количество последовательностей древней ДНК бактерии Erysipelothrix rhusiopathiae. Она заражает в основном свиней и диких кабанов, но иногда и у людей вызывает заболевание «свиная рожа», которое приводит, в частности, к костным ненормальностям.

Фото: Объединенная Северокавказская экспедиция

Нам удалось реконструировать полный геном древнего эризипелотрикса и сравнить его с ныне живущими. Выяснилось, что бактерия, заразившая эту девочку, была устойчива ко всем антибиотикам, к которым устойчивы и современные эризипелотриксы, то есть устойчивость у современных возбудителей свиной рожи к антибиотикам не недавно приобретенное свойство.  

Мы не делали никаких пресс-релизов, но СМИ каким-то образом узнали об этой работе и написали, что древняя аланская девочка «умерла от свиной рожи». Я не подозревал, что эта болезнь так странно называется, но дело даже не в этом. Из того, что в останках было найдено большое количество ДНК бактерии, никак не следует, что девочка умерла именно из-за нее. Хотя, конечно, нашлись журналисты, которые написали, что, дескать, ученые обнаружили древнюю и страшную болезнь, которой мы сейчас все заразимся.

— А не заразимся? 

— Нет, потому что в отсутствие процессов жизнедеятельности ДНК очень быстро, естественным образом шинкуется на короткие фрагменты длиной несколько сот букв, которые не инфекционны. 

Вообще про древние инфекции интересно думать. Откуда возникла моровая язва, которая выкосила в XIV веке пол-Европы? Чтобы в этом разобраться, надо сначала раскопать старинное кладбище где-нибудь в Бергамо, найти следы ДНК чумных бактерий. Само по себе это доказывает, что черная смерть была именно чумой, а не чем-то еще. Последовательности ДНК средневековых чумных палочек можно сравнить с современными. Различий немного, но они есть.

А потом окажется, что где-то в Фанских предгорьях Узбекистана в каком-то могильнике обнаруживается ДНК чумной палочки, идентичной той, что обнаружили в Бергамо. Более того, в естественных очагах чумы, которые все еще существуют в Средней Азии, до сих пор встречаются бактерии, практически идентичные тем, что уничтожили большую часть европейской популяции. Таким образом, мы определяем источник средневековой эпидемии. Эти данные позволяют по-новому, более объективно взглянуть на историю человечества, поместить ее в новый контекст. 

«Сколтех — это шарашка в хорошем смысле слова»

— Насколько сильно сегодня изолирована российская наука?

— Какие-то контакты продолжаются, но академическая мобильность сильно ограничена. Во многом дефицит поездок и обмена данными связан с отсутствием денег в российской науке, со сложной логистикой, ну и, конечно, с различными санкциями. Так что, конечно, по сравнению с временами до 2022 года стало сильно хуже…

— Вы ведь работаете также и в Сколтехе?

— Уже не работаю, но знаю, что там происходит. Могу похвастаться, что пару недель назад лично Владимир Путин и даже в моем присутствии выдал Артему Исаеву, моему бывшему магистру, аспиранту и сотруднику, а теперь успешному руководителю моей бывшей лаборатории, премию молодых ученых за работы, связанные с изучением взаимодействия бактериофагов и бактерий. Там была, правда, замечательная формулировка, что якобы это позволит всех нас вылечить от всех будущих болезней. Это не так. Артем ведет сугубо фундаментальные исследования.

— Изначально Сколтех создавался как некий анклав, независимый от государства и бюрократии? 

— Да нет, деньги государственные. А бюрократия — своя, но от этого она не становится лучше.

— Но предполагалось, что это будет такая научная Касталия, где бьет чистый ключ познания, а государство туда ни ногой.

— Ага, у всех суббота, а у меня — четверг. 

— То есть это с самого начала была утопия?

— Я считаю, что в первые десять лет от Сколтеха была польза, хотя роль MIT (Массачусетского технологического института) была спорной, да и сам Эдвард Кроули, первый ректор Сколтеха, был неоднозначной фигурой. Тем не менее, культурно-исторический багаж профессора MIT был в тот момент очень важен. Как и идея открытости, лежавшая в основе Сколтеха, которую, впрочем, с обеих сторон пытались придавить, потому что опасались [научного] шпионажа и в ту, и в другую сторону. 

С точки зрения подготовки кадров — а для чего еще нужен университет — Сколтех произвел, на мой взгляд, заметный эффект. У него, по крайней мере в начале, были очень большие финансовые и организационные возможности, благодаря которым молодые российские ученые уезжали на длительные стажировки в лучшие университеты мира. Тут ничего нового, еще Петр посылал недорослей за границу. Это куда правильнее, чем вариться в собственном соку и ждать рождения собственных Невтонов.

Теперь Сколтех попал под санкции и превратился в крохотный университет со все еще существенным бюджетом. Его выпускникам и сотрудникам особо некуда податься, потому что ни промышленные предприятия, ни академия не предложат им тех денег, на которые они рассчитывают. В условиях резкого сокращения академической мобильности смысл существования Сколтеха не ясен. Сейчас там появится новая ректор, надеюсь, она и ее команда придумают что-нибудь, кроме подпитки сколтеховскими деньгами существующих лабораторий в МГИ и Академии наук.  

«У каждого человека должна быть кнопка»

— Когда мы с вами пытались договориться о встрече, выяснилось, что вы почти каждый день ходите в театр.

— Да, стараюсь. 

— У вас даже недавно состоялся диалог с Константином Богомоловым, который у многих вызвал неоднозначную реакцию.  

— Я ему очень благодарен, что он согласился поговорить. Я предложил для обсуждения тему лицедейства, потому что мне кажется, что это важное профессиональное свойство. Ремесленные и мануальные знания могут приобретаться сами собой, а вот навыкам работы с людьми нужно учить, и я думал, что актеры обладают каким-то ключиком: зритель смотрит на происходящее на сцене и верит в то, что ему показывают, хотя иногда это полная чепуха.

— То есть театральные люди — вроде гипнотизеров? 

— Да. Наверное, тоже с помощью гипноза, пущенной эмоции некоторые режиссеры, многие из которых в прошлом были актерами, выбивали себе здания в центре Москвы. Наш геномный центр растет, мы ищем здание, это тяжело. Когда я начинаю объяснять чиновникам про эффективный геномный центр, который мог бы забрать на себя технологическую часть всей генной диагностики в стране, это почему-то никого за душу не берет. Наверное, есть более действенные подходы.

Конечно, искусство двигает массами, и властям это нужно. Но наука — тоже вполне придворная вещь. Она дает технологии, она дает здоровье, оружие. Я понимаю, что это не очень хорошо звучит, но тем не менее наука — это сила. В конце концов, если вы болеете, то идете к врачу, а не в театр. 

— Вы рассуждаете логически, но, возможно, власти любят артистов из каких-то идеалистических соображений? 

— Если решения принимаются не рационально, то остаются эмоции. Люди искусства умеют воздействовать на других людей с помощью эмоций. Как в фильме «Приключения Электроника» герой Басова говорил: «У каждого человека должна быть кнопка».

— Существует ли в искусстве понятие прогресса, или оно актуально только для науки?

— В нем есть новаторство, но это не то же самое, что прогресс. Искусство эпохи Возрождения отличается от возникшего вслед за ним в связи с политической конъюнктурой маньеризма. Они не лучше и не хуже друг друга, просто разные, как яблоки и апельсины. Я, как заведенный, перечитываю Достоевского и Набокова, и всякий раз мне хорошо. Тот факт, что это было написано давно, мне не мешает. Как и то, что я знаю сюжет. Прочитанное воспринимается всякий раз на другом уровне.

Я отношусь, наверное, к тем немногим, кто регулярно перечитывает Дарвина. Есть знание, которое не устаревает. А вот книги по биологии, написанные во второй половине ХХ века, мне, в большинстве своем, не интересны. С другой стороны, не думаю, что кто-то читает Пифагора или Ньютона. Чтение их имеет скорее гуманитарный интерес, оно ближе к истории науки.

Вообще прогресс в науке — это не про увеличение знания, скорее наоборот. Кто-то умный описал научный прогресс как шар, который постоянно расширяется. Вне поверхности этого шара находится незнаемое, а внутри — то, что мы уже познали, а в самом центре шара совсем уж азбучные истины, которые вошли во все учебники. Современная наука находится на поверхности шара. Иными словами, чем больше ученые знают, тем больше они не знают. В искусстве, наверное, не совсем так, у них форма познанного, я думаю, более сложная, чем шар, и имеют они дело не со знанием, а с чем-то другим. С человеком, наверное. А про человека мы знаем очень мало.

Фото: Юлия Иванова