В
Научный центр Гамалеи и компания AstraZeneca начали клинические испытания комбинированной векторной вакцины. Каковы преимущества нового препарата, чем лучше прививаться и как нарушение правил проведения клинических исследований «Спутника V» (когда участники стали самостоятельно сдавать на антитела) повлияло на результат? «Правмир» узнал мнение Михаила Гетьмана, основателя и генерального директора цифровой платформы клинических исследований «Энроллми.ру», приглашенного профессора НИУ-ВШЭ.

— Что даст медицине объединение вакцин «Спутник V» и AstraZeneca? 

— О том, что это может дать медицине, говорить можно только гипотетически. Мы проводим эксперименты, чтобы подтвердить гипотезы, но иногда разочаровываемся в результате. В этом конкретном случае, я думаю, что разочарование нас не ждет. Можно предполагать наличие синергетического эффекта этих двух вакцин.

— Они должны дополнять друг друга, это сделает каждую из них лучше?

— Да. Это связано с носителями  векторов, которые в них использованы. У «Спутника» обе инъекции — первая (праймерная) и вторая (бустерная), которая должна усилить эффект от первой, — используют серотипы человеческих аденовирусов Ad-26 и Ad-5. Теоретическим недостатком здесь может быть вот что: поскольку организм вырабатывает иммунный ответ в том числе и на аденовирус, антитела, которые появились после первой инъекции, начинают гасить бустерную инъекцию и недостаточно эффективно воздействуют на «врага», на антиген. 

У AstraZeneca тоже предполагается две инъекции, но, в отличие от Спутника, праймер и бустер идентичны. Я думаю, что именно это, кстати, стало причиной такой «плавающей» эффективности у вакцины AstraZeneca.

— Но зато в ней используется в качестве платформы вирус шимпанзе, с которым человеческая иммунная система точно не знакома. 

— И все равно, когда мы вводим праймер, то вырабатываем иммунный ответ на антиген и на сам аденовирус. Поэтому если вторая инъекция точно такая же, как первая, то антитела начинают губить и саму вакцину.

— То есть в идеале у нас вообще не должно быть антител к аденовирусу. Тогда наш иммунитет не будет «отвлекаться» на носитель вектора и целиком сосредоточится на SARS-CoV-2?

— Совершенно верно. Но аденовирусов много, и каждый вызывает, если так можно выразиться, свой иммунный ответ. Если человек перенес какую-то аденовирусную инфекцию — это не означает, что вакцина не сработает. Все будет зависеть от ситуации и конкретного человека. 

Но чем больше комбинаций — тем лучше. Цельная вакцина «АстраЗенека», цельная вакцина «Спутник», «Спутник»-лайт (только праймер), праймер «Спутника» плюс бустер AstraZeneca и так далее. В ходе клинических исследований выберут оптимальный вариант.

Плюс нужно подобрать режим. У вакцины «АстраЗенека» бустер назначается через 28 дней, а у «Спутник V» — через 21 день. Поэтому здесь тоже есть возможность выбрать оптимальный режим и дозировку.

— Этак мы и до трех инъекций дойдем. Два раза «Спутником», а потом еще и AstraZeneca, чтобы уж наверняка. Вот жизнь наступит!

— Ну кстати, почему нет? Есть достаточно прививок, которые предполагают несколько инъекций с промежутком в сколько-то лет, чтобы закрепить нужный иммунный ответ. А потом, после определенного возраста, уже и бустеризация не требуется.

Парк сушек

— Трехкомпонентная прививка очень затратна. Пока что у нас даже на вторую инъекцию не хватает мощностей. Отсюда эта идея со «Спутником-лайт».

Почему 6 добровольцев умерли на испытаниях вакцины от Pfizer/BioNtech? Объясняет Ирина Якутенко
Подробнее

— Мощностей не хватает вообще у всех, хотя и Pfizer, и AstraZeneca, и все остальные вложили большие деньги в расширение производства. И все же такого глобального дефицита биотехнологического оборудования, который случился в 2020 году, не было никогда. Просто невозможно купить емкости для инокуляции и ферментации. Поэтому даже население стран-производителей вакцины будет обслуживаться в течение нескольких лет. Здесь Россия ничем не отличается от зарубежных коллег.

Вакцина лайт — это возможность найти оптимальный вариант в условиях экономии  ресурсов. Почему нет? В этом году мы многое пробуем впервые, иногда тычемся вслепую. Я не думаю, что это прямая реакция на дефицит мощностей. Просто мы ищем оптимальную возможность снизить масштабную зависимость от вируса.

Есть ведь еще не раскрытая тема — лиофилизированная (сухая) вакцина, которая необходима в странах, где трудно обеспечить низкие температуры для хранения жидкой вакцины. В Институте Гамалеи разработали сухую вакцину, но технологически это производство еще сложнее. 

— Почему?

— Самая большая лиофильная сушка может вмещать 40 тысяч флаконов. Сушит она, допустим, 24–36 часов. То есть нужен огромный парк этих сушек, необходимо наращивать мощности, но при этом каждый инвестор задает себе вопрос: «А что я буду делать со всем этим добром после того, когда оно станет не нужно?»

И что, правда, делать с этим добром, когда вирус закончится?

— Останутся избыточные мощности, и это будет довольно заметный кризис в отрасли, заводы в разных странах будут закрываться. Кстати, кое-где возможно перепрофилирование. Производство вакцины с тем технологическим циклом, который предлагает и центр «Вектор», и Институт Гамалеи, позволяет затем производить и другую биотехнологическую продукцию — растить эукариоты, еще что-то. Применение найдется, был бы спрос.

Вакцинные бои

— Что делать, если существующие вакцины будут бессильны против нового штамма? 

— Такое возможно. То, что сейчас происходит с британской мутацией, — это очередной экстренный вызов, на который нет стандартного ответа. Сам по себе тот факт, что эта разновидность более заразная, пока ничего не говорит нам о том, что существующие прививки бессильны. Но все вакцины так или иначе ориентированы на S-белок, и если он будет мутировать, то эффективность будет падать. И тогда придется создавать что-то новое.

— Прямо с нуля? Тогда в конце концов не останется «незанятых» аденовирусных платформ, против которых у нас нет иммунитета. 

— У нас есть опыт применения вакцин против гриппа. Они многовалентные, то есть в одной ампуле, в одном флаконе — сразу несколько векторов, на разные штаммы вирусов. Может быть, и от коронавируса когда-нибудь будут поливалентные вакцины. 

Наша иммунная система реагирует по-разному на разные патогены. К каким-то вырабатывается устойчивый иммунитет, к каким-то — нет. Вот с гриппом та самая история. Мы научились его переносить. 

Существует 4 типа вирусов сезонного гриппа, которые постоянно циркулируют. В один год в Евразии — вирус одного типа, в Китае — другого, в Америке — третьего, поэтому поливалентные вакцины стандартны. Их производят из года в год. Просто иммунизируют человека наудачу, зная, что через 7–8 месяцев антител не останется.

— Мы наблюдаем в последнее время настоящие бои между сторонниками мРНК-вакцин (их производят, в частности, Pfizer, Moderna) и векторными. Вроде как эти «эрэнковые» вакцины хороши тем, что их легче модифицировать под изменившиеся вирусы.

— Когда идут такие бои, это значит, что ни у одной из сторон нет убедительных аргументов. Преимущества и недостатки есть у обоих подходов. 

Теоретически аденовирусные вакцины более безопасны. Как мРНК-вакцина будет работать в живом организме, причем в отдаленной перспективе, никто толком не знает. Мы можем изучить их хроническую токсичность в течение двенадцати месяцев, но если эта чужеродная мРНК со временем встроится, допустим, в клетки поджелудочной железы, то мы этого не увидим, а у человека начнется рак , который, возможно, мог бы начаться на 20 лет позже. Предсказать все это на берегу невозможно. Пока.

— А про аденовирусные вакцины мы знаем, что они нам дадут через 20 лет?

— Аденовирус гораздо лучше изучен, и он безопасен. Были какие-то публикации по поводу заболеваемости ВИЧ у мужчин, но эти исследования проводились в группе риска и, возможно, более связаны с социальным поведением, чем с биологическими причинами.

Как «слепые» исследования стали зрячими

— В финансовом отношении сотрудничество «Спутника» и AstraZeneca одинаково выгодно обоим?

— Наша вакцина и AstraZeneca имеют преимущество перед вакцинами Moderna и Pfizer с точки зрения процессинга, им не нужна сложная логистика с холодильниками и глубокой заморозкой. Это очень большое преимущество. В результате такой коллаборации может возникнуть высокоэффективный, более конкурентоспособный продукт. Кстати, этому соглашению предшествовало другое, между «Р-Фарм» и AstraZeneca, о разделении мировых рынков по их вакцине. Поэтому, если мы достигнем совместного успеха, то это будет глобальный прорыв российской компании «Р-Фарм», что не может не радовать.

Кроме того, вакцина, основанная на аденовирусах, существенно дешевле, что делает ее доступной для большинства людей на планете. 

Ну и наконец решение о коллаборации потребовало от AstraZeneca политического мужества. Идет информационное противостояние и выбираются мишени, чтобы решить политические вопросы и проблемы политической элиты в каждой конкретной стране. Но здравый смысл все-таки идет впереди. Рациональные модели поведения работают, это дает некоторую надежду.

 — Как будут проходить клинические исследования совместной вакцины? 

— Я думаю, что с учетом уже имеющихся данных по доклинике и в зависимости от законов страны, в которой будут организованы испытания, могут дать разрешение на короткое исследование переносимости комбинации и сразу перейти к третьей фазе. Скорее всего, будет несколько когорт — по дозировкам, по режимам, по соотношению. 

Это может быть очень крупное исследование с точки зрения популяции. Эндпойнтом здесь является заболеваемость в контрольной и исследовательской группах.  

— Что значит эндпойнт? 

— В клинических исследованиях есть понятие конечных точек, по которым определяются эффективность и безопасность. Есть так называемые суррогатные эндпойнты и истинные. Суррогатным, в случае с вакцинами, является титр антител, который является очень важным показателем, но сам по себе не говорит об эффективности. Истинный эндпойнт — это снижение заболеваемости в группе. 

Популяция делится на две части: плацебо и исследовательская группа. И потом между ними сравнивается заболеваемость. Например, у Pfizer заболевших в группе плацебо было порядка 90 человек, а заболевших в исследовательской — около 5–6 человек. Этот разрыв и позволяет судить об эффективности.

— Люди, принявшие участие в исследованиях «Спутника», сделали себе тест на антитела. Разве это не лишает смысла «ослепленные» исследования, когда никто не знает, что именно ему вкололи? В результате все, кто получил плацебо, срочно отправились прививаться, поскольку вакцина запущена в гражданский оборот. И как теперь сравнивать результаты и оценивать эффективность?

Создатель вакцины от ковида. Интервью Александра Гинцбурга — об испытаниях, этике и рисках
Подробнее

Во-первых, они не могли срочно отправиться прививаться, потому что вакцина стала доступна только сейчас. Уверяю вас, что еще месяц назад «Спутник» был доступен единицам. 

Во-вторых, как ни парадоксально, это расслепление сделало результат еще более показательным. Итак, у нас две группы. Гипотеза предполагает, что в исследовательской группе, которая получила вакцину, заболеваемость будет ниже, чем в группе плацебо. При этом есть некая усредненная (рандомная) модель поведения, которая будет способствовать большему или меньшему риску. 

Так вот, допустим, одни люди выяснили, что у них есть антитела, а другие — что у них нет антител. Соответственно, те, кто с антителами, почувствовали себя защищенными, стали вести себя свободнее и повысили свой риск заболеваемости относительно рандомного уровня. Другая группа, которая обнаружила, что у нее нет антител, либо сохранила свою модель поведения, либо стала еще осторожнее, то есть, понизила свой риск заболеваемости. 

Получается, что контрольная группа перестала беречься и повысила уровень заболеваемости, а группа плацебо стала беречься как раньше и больше, снижая свой риск заболеть. Таким образом, отклонение от рандомной модели поведения снижает разрыв между группами и делает результат еще более показательным. 

— А что если появится совместная вакцина «Спутник»+AstraZeneca — и люди скажут: «Не будем колоться аденовирусом шимпанзе! Вдруг мы превратимся в диких обезьян?» Что мы им ответим?

— Ничего не будем отвечать. Если они не хотят вакцинироваться, то и Бог с ними, это их решение. Постараемся провакцинироваться сами — и тем обезопасить и себя, и их.

Лучшие материалы
Друзья, Правмир уже много лет вместе с вами. Вся наша команда живет общим делом и призванием - служение людям и возможность сделать мир вокруг добрее и милосерднее!
Такое важное и большое дело можно делать только вместе. Поэтому «Правмир» просит вас о поддержке. Например, 50 рублей в месяц это много или мало? Чашка кофе? Это не так много для семейного бюджета, но это значительная сумма для Правмира.