Что такое спинальная мышечная атрофия?
Спинальная мышечная атрофия (СМА) – это редкое генетическое заболевание, вызванное мутацией в гене SMN1 (survival motor neuron 1). Недостаток белка, который кодируется этим геном, приводит к дисфункции и гибели моторных нейронов в стволе головного мозга и спинном мозге. Поскольку моторные нейроны управляют работой мышц, у детей со СМА I типа (наступление симптомов в возрасте 0-6 месяцев) прогрессирует мышечная слабость и атрофия, в среднем к 6 месяцам развивается паралич, а к 2 годам наступает смерть от респираторной недостаточности.
Существует несколько типов СМА в зависимости от тяжести заболевания. При СМА I типа (примерно 50% случаев) проявления наступают в первые месяцы жизни. СМА II-IV типа проявляются позднее и протекают несколько легче. Помимо гена SMN1, у большинства людей есть также ген SMN2. Часть продукта SMN2 дублирует функции SMN1, но большая часть этого белка нефункциональна. Если у человека несколько копий гена SMN2, то тяжесть СМА обычно легче, но не всегда.
По данным регистра пациентского фонда «Семьи СМА» в России более 900 пациентов со СМА, однако если экстраполировать данные других стран, их должно быть примерно 2500-3500, то есть налицо недостаточная диагностированность населения. Ситуация будет изменяться по мере внедрения пренатального скрининга и генной диагностики.
Что такое Золгенсма?
Золгенсма – это препарат генной терапии для лечения спинальной мышечной атрофии (СМА) с мутациями в обоих аллелях (вариантах, полученных от мамы и папы) гена SMN1 (94% пациентов с СМА). В США препарат одобрен у пациентов в возрасте до двух лет. Он представляет собой нормальную копию гена SMN1, встроенную в геном специального вируса (аденоассоциированный вирус 9 серотипа, AAV9).
Препарат вводится пациенту внутривенно один раз. AAV9 хорошо проникает в клетки многих органов и тканей, включая моторные нейроны, которые более всего страдают при СМА. ДНК вируса практически не встраивается в геном клетки, а находится в ядре в виде отдельной молекулы, что повышает безопасность терапии с точки зрения генотоксичности. В клетках начинает производиться нормальный белок SMN1, что должно благоприятно влиять на течение болезни.
Какое лечение существовало до появления Золгенсмы?
До одобрения Золгенсмы единственным препаратом, нацеленным на причину болезни, была Спинраза, одобренная в США в конце 2016 года. Она представляет собой относительно небольшую молекулу, которая способствует производству полностью функционального белка SMN2. Таким образом, у пациентов с геном SMN2 производится белок, дублирующий функции дефектного SMN1.
В клиническом исследовании у детей до двух лет, которое стало основанием для одобрения препарата, 61% детей были живы и независимы от постоянной вентиляции легких (32% — в контрольной группе). Улучшение моторных навыков наблюдалось у 51% пациентов (и ни одного в группе контроля). У детей 2-12 лет среднее улучшение через 15 месяцев терапии составило 3,9 пунктов по шкале моторных навыков, в то время как в контрольной группе наблюдалось ухудшение в среднем на 1 пункт.
Наиболее частыми нежелательными явлениями, ассоциированными со Спинразой, были инфекции дыхательных путей и запоры. Также наблюдался повышенный риск тромбоцитопении, нарушений свертывания крови и почечной токсичности.
В России Спинраза была зарегистрирована в начале 2019 года, благодаря программе расширенного доступа около 40 пациентов получили препарат от компании Biogen бесплатно. Сейчас далеко не все нуждающиеся в препарате его получают.
Какие клинические исследования были проведены с Золгенсмой?
На момент одобрения FDA (Управление по надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США) в мае 2019 года были доступны данные по 36 пациентам с СМА I типа в возрасте от 0,5 до 7,2 месяцев. Из них трое получили низкую дозу препарата, а 33 – высокую. Из получивших высокую дозу 31 пациент на момент одобрения (4-28 мес. после начала терапии) не нуждался в постоянной вентиляции легких. 19 пациентов, получивших высокую дозу, были способны сидеть без поддержки. Это очень хорошие результаты, потому что без лечения в живых к этому моменту осталось бы примерно 8-9 пациентов, и сидеть не мог бы никто. По обновленным данным, опубликованным в сентябре 2019 года, максимальный срок наблюдения за пациентами составил 4,6 лет, некоторые из них начинают самостоятельно стоять и ходить.
Важно отметить, что чем раньше было начато лечение, тем лучше результаты. Так, все пациенты, которые хорошо ответили на лечение, были пролечены в возрасте до 4 месяцев. У тех, кто начал терапию позднее, результаты сопоставимы с теми, кто получал Спинразу.
Компания также ведет исследование на пациентах, у которых симптомы еще не наступили, они получили терапию в течение 6 недель после рождения. Все 22 пациента живы, не нуждаются в постоянной вентиляции легких и начинают стоять и ходить, что было бы невозможно при естественном течении болезни.
Во всех исследованиях Золгенсмы умерло два пациента по причинам, не связанным с терапией. У одного смерть произошла в результате легочной недостаточности, у другого – от мозговой ишемии, связанной с респираторной инфекцией. Еще один пациент вышел из исследования, так как ему требовалась постоянная легочная вентиляция.
Наиболее частыми нежелательными явлениями были рост печеночных ферментов и рвота. В одному случае у пациента наблюдалось острое повреждение печени.
В чем разница Спинразы и Золгенсмы?
- Золгенсма вводится один раз в жизни. Повторное введение будет неэффективно из-за того, что у всех пациентов после первого введения вырабатываются антитела к AAV9. Спинраза вводится 3 раза с интервалом в две недели, затем через месяц, затем каждые четыре месяца пожизненно.
- Золгенсма вводится внутривенно, Спинраза – интратекально (под оболочки спинного мозга).
- Золгенсма одобрена только у детей до двух лет и пока только в США, исследования у более старших детей ведутся. Спинраза одобрена как для детей, так и для взрослых.
- Результаты по эффективности Золгенсмы для детей со СМА I типа возрастом 1-4 мес. пока выглядят лучше, чем у Спинразы, но данные из разных исследований некорректно сравнивать. Золгенсма исследована на меньшем количестве пациентов и сравнительных исследованиях с ней не проводилось. С другой стороны, у Спинразы гораздо дольше опыт использования, и это пока единственный препарат, используемый у детей старше 2 лет.
- Профиль безопасности препаратов различается. Пациентам с нарушениями свертывания крови и почечными проблемами Спинраза, скорее всего, будет противопоказана. Золгенсма, вероятно, не будет рекомендована пациентам с печеночными проблемами.
Что у Золгенсмы с исследованиями на животных?
Исследования эффективности терапии проводились на мышах и свиньях. Было показано, что применение Золгенсмы приводит к улучшению моторных функций, нейромышечной проводимости, сердечной функции. Повышенные дозы Золгенсмы приводили к сердечной и печеночной токсичности.
В середине 2019 года компания Novartis, обладающая правами на Золгенсму, сообщила FDA, что часть данных на животных была подделана и этот факт компания скрыла при подаче документов на одобрение. Novartis обнаружила факт манипуляции за два месяца до подачи на одобрение, но решила не уведомлять о манипуляциях FDA, чтобы не задерживать одобрение препарата. Из ответа FDA ясно, что такая задержка бы действительно произошла, но сейчас одобрение отозвано не будет, потому что данные, с которыми производилась манипуляция, касаются предыдущей версии препарата и, таким образом, не влияют на эффективность и безопасность терапии, вышедшей на рынок.
В октябре 2019 года также стало известно, что при введении животным в спинной мозг Золгенсма может вызвать воспаление ганглиев дорсальных корешков. У людей такого эффекта пока не наблюдалось, но FDA на всякий случай приостановило текущее исследование по интратекальному введению Золгенсмы у пациентов старше 2 лет.
Какие еще препараты находятся в разработке?
Основной конкурент Золгенсмы и Спинразы – препарат Риcдиплам компании Roche: по нему опубликованы клинические данные, на основании которых компания подала на регистрацию в FDA. Согласно имеющимся данным, эффективность препарата превосходит эффективность Спинразы, и лишь немного уступает Золгенсме. Так, из 17 принимавших препарат пациентов через 12 месяцев в живых осталось 15. Пероральный прием и потенциально менее высокая стоимость (так как это низкомолекулярный препарат, а не вирусная конструкция) делает Рисдиплам привлекательной опцией для пациентов.
Профиль нежелательных явлений в исследованиях Рисдиплама в целом соответствовал тому, что можно ожидать для пациентов такого возраста, поэтому пока он проявляет себя как достаточно безопасный.
Подача документов на регистрацию Ридисплама в России ожидается в первом квартале 2020 года.
Ряд других препаратов находится на более ранних стадиях исследований.
Сколько стоят препараты?
Компании при определении цены новых препаратов ориентируются не на себестоимость (хотя в случае Золгенсмы она довольно высока и составляет $150 000 — $200 000), а на эффект, который терапия оказывает на пациентов и здравоохранение в целом.
Стоимость первого года лечения Спинразой установлена компанией Biogen в США в $750 000, последующих – в $325 000. В Европе цены примерно в полтора раза ниже, и государственные плательщики договариваются о дальнейшем снижении стоимости. На Золгенсму Novartis объявила цену в США $2,125 млн за одну инъекцию, что позволяет называть ее самым дорогостоящим лекарством в мире.
Novartis исходила из того, что уже через 5 лет стоимость лечения Спинразой превзойдет стоимость Золгенсмы. Однако надо заметить, что период наблюдения за пациентами пока слишком мал, чтобы говорить о долговременном превосходстве Золгенсмы. Компания готова сотрудничать с государственными и частными страховыми системами в разных странах над схемами оплаты препарата, чтобы сделать его доступным для пациентов.
Между тем, по подсчетам Института клинических и экономических обзоров США (ICER) Спинраза не должна стоить дороже $72 000 за годовой курс, а Золгенсма — $1,5 млн за инъекцию.
В декабре 2019 Novartis объявила, что раздаст 100 доз Золгенсмы бесплатно, используя принцип лотереи. Европейское пациентское сообщество SMA Europe подвергло компанию критике, упрекнув в неэтичности такого решения. Компания начала работу над улучшением выбранного подхода.
Материал подготовлен в рамках совместного проекта с сайтом о науке «Биомолекула«
Автор благодарит Ольгу Германенко, учредителя и директора фонда «Семьи СМА» за помощь в работе над текстом
