На этой неделе набирают добровольцев для участия в испытаниях российской вакцины от коронавирусной инфекции. Новый препарат получат врачи, а затем и учителя. Как появились современные правила клинических исследований лекарственных средств, почему они требуют длительного времени и какие возможны результаты, рассказывает медицинский директор компании Merck Biopharma в России странах СНГ, кандидат медицинских наук Олег Розенсон.

— Что именно называют клиническими исследованиями? Это весь процесс разработки лекарства или какая-то его часть?

Олег Розенсон

— Клинические исследования — это фаза, предшествующая регистрации и лицензированию лекарственного средства. 

Сначала ведут поиск потенциальных молекул. Затем их эффективность и безопасность оценивают в лабораторных условиях на клеточных культурах или животных, что регулируется международными правилами. Если молекула показала положительные результаты на этапе доклинических исследований, препарат начинают оценивать в клинических исследованиях. 

Клинические исследования до регистрации проходят три фазы. И в случае положительных результатов формируют досье для регистрации, которое подают в государственные органы. 

Редко, но бывают ситуации, когда компания-разработчик считает результаты положительными, но государственные органы или наднациональные международные структуры — в России это Минздрав, в США — Food and Drug Administration (FDA), в Европейском союзе — European Medicines Agency (EMA) — признают данные недостаточными для регистрации лекарственного средства.

— Какой процент лекарств со стадии разработки доходит до пациента?

— Из 10–15 тысяч потенциальных молекул регистрируется всего одна. Поиск новых препаратов ведут, в первую очередь, исходя из нерешенных клинических вопросов. В последнее время при поиске и разработке новых лекарственных средств используют большие массивы данных и искусственный интеллект. 

До стадии доклинических исследований из 10–15 тысяч молекул доходят в среднем 250. Доклинические исследования длятся 3–6 лет, и в среднем пять молекул из 250 выходят на клинические исследования. 

«Кто-то должен начинать — почему не я?» О чем думают люди, которые готовы опробовать вакцину от ковида на себе
Подробнее

Клинические исследования имеют четыре фазы. Первая фаза проходит на здоровых добровольцах. Ее цель — подтвердить безопасность препарата для человека, а также собрать данные по фармакокинетике. В среднем, она длится 1–2 года, в ней участвуют 20–80 пациентов. 

Во второй фазе лекарственный препарат назначают уже пациентам с заболеванием, для лечения которого он разрабатывается. Вторая фаза занимает не менее 2–3 лет с участием 80–100 пациентов, и в ходе данной стадии оцениваются эффективность и безопасность, а также определяются минимальная эффективная доза и оптимальный режим дозирования. 

В третьей фазе действие исследуемого препарата сравнивают со стандартным лечением. Она занимает 3–4 года и в ней участвуют 1000–4000 пациентов. 

Четвертая фаза проводится после регистрации препарата и обычно ставит своей целью получение дополнительных данных как в контролируемых условиях, так и в условиях обычной клинической практики. 

Из пяти лекарственных препаратов, дошедших до клинических исследований, регистрируется только один. Процесс регистрации занимает от 1,5 до 2 лет. 

Таким образом, с момента поиска новой молекулы до его регистрации проходит 10–15 лет.

От трагических последствий — к единым правилам

— Как появились современные нормы проведения клинических исследований?

— В первую очередь, внимание уделялось этическим принципам проведения исследований. Правила формулировались в течение всего XX века — в основном, как результат трагических последствий отсутствия должного регулирования. 

Первый такой пример — эликсир сульфаниламида, поступивший в продажу в 1937 году. Сам сульфаниламид — один из первых антибиотиков — успешно использовался и до этого, но производитель предложил новую удобную форму — сироп на основе диэтиленгликоля со вкусом малины. К сожалению, выбранный растворитель оказался чрезвычайно токсичным. Он вызывал острую печеночную и почечную недостаточность и привел к смерти первых же пациентов. 

«Безопасность вакцины не отследить за несколько месяцев». Венчурный инвестор Антон Гопка — о гонке и рисках
Подробнее

В результате уже в 1938 году конгресс США принял федеральный акт о пищевых продуктах, лекарственных средствах и косметике. Он предоставил государству контроль над разработкой лекарственных препаратов. 

Следующим важным шагом стал Нюрнбергский кодекс 1947 года. Он стал ответом на бесчеловечные опыты на людях, которые проводились во время Второй мировой войны, и закрепил этические нормы обращения с пациентами в процессе клинических исследований. 

В 1961 году была еще одна драматическая страница — вокруг уже испытанного лекарства — талидомида. Он обладал снотворным действием, и его начали прописывать беременным женщинам. Оказалось, что препарат был с тератогенным эффектом и приводил к врожденным уродствам. 

Все эти печальные страницы истории привели к появлению в 1964 году Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации (ВМА).

Так как можно и как нельзя работать с испытуемым с точки зрения этических принципов?

— Основополагающим документом в вопросах этики медицинских экспериментов является Хельсинкская декларация. Она адресована врачам и призывает других лиц, вовлеченных в медицинские исследования с участием человека в качестве субъекта, следовать этим принципам. Последние изменения были внесены на 64-ой ассамблее ВМА в Форталезе в 2013 году.

Ниже приведены основные принципы Хельсинкской декларации:

  1. Основная цель клинических исследований (КИ) — понять причины, механизмы развития и последствия заболеваний; совершенствовать профилактические, диагностические и терапевтические вмешательства.
  2. Цель никогда не должна превалировать над правами и интересами отдельных субъектов исследования.
  3. Долг врача — защита жизни, здоровья, достоинства, неприкосновенности, права на самоопределение, частную жизнь и конфиденциальность персональных данных субъектов исследования.
  4. Адекватная этическая и научная подготовка, образование и квалификация лиц, проводящих исследование.
  5. Публикация не только положительных, но и отрицательных результатов, а также информация о проведенных исследованиях с неубедительными результатами. 
  6. Соблюдение этических стандартов, гарантирующих уважение ко всем субъектам исследований и защиту их здоровья и прав.
  7. Привлекать пациентов только в той степени, в какой это оправдано с точки зрения потенциальной профилактической, диагностической или терапевтической ценности.
  8. Гарантия компенсации и лечения субъектам, пострадавшим в результате участия в КИ.
  9. Учет национальных, международных этических и правовых норм.
  10. Минимальный вред окружающей среде.

Польза от лечения должна быть выше рисков

С какой целью проводятся клинические исследования? 

Клинические исследования проводятся, чтобы понять причины заболевания и механизмы его развития, а также совершенствовать его профилактику и терапию. 

Но долг врача всегда — это защита здоровья и жизни человека и не только. Врач с должной этической и научной подготовкой понимает, что в зоне его ответственности также неприкосновенность личности пациента, его право в любой момент отказаться от лечения, его частная жизнь и конфиденциальность персональных данных. 

Поэтому цель исследования никогда не может быть важнее прав и интересов его участников.

Пациентов привлекают только тогда, когда это оправдано с точки зрения их здоровья: риск не может быть выше, чем ожидаемая польза от лечения.

Специальные страховки гарантируют компенсацию и лечение участникам клинических исследований. 

А как понять, успешно ли исследование?

— Исследование конструируется таким образом, чтобы можно было сравнить предлагаемую терапию с наилучшей имеющейся на данный момент терапией или с плацебо, если таковой нет. 

Также важно отметить, что современные нормы обязывают производителей публиковать все результаты исследований — не только положительные, но и отрицательные или нейтральные.

Важно, что с этической точки зрения исследование не должно проводиться повторно, если получены убедительные результаты. Тем самым минимизируются риски для пациентов, удается избежать «избыточного» числа исследований.

В России создали вакцину от коронавируса. Как ее исследовали и кто получит первым
Подробнее

— Как регулируется проведения исследования?

— Для этого сегодня существует стандарт, который называется «Качественная клиническая практика» (GCP — Good Clinical Practice). Это международный стандарт, который позволил гармонизировать правила разных стран, то есть сделать их универсальными. 

Это был большой шаг вперед — странам стало не нужно отдельно набирать свои когорты пациентов, причем произошло это без ущерба для качества исследования. Правила GCP были утверждены в ЕС и США в 1997 году, а в России принципы GCP были введены в 2005 году в ГОСТ Р 5279-2005 «Надлежащая клиническая практика».

Эти стандарты регулируют не только планирование и проведение исследований с участием человека, но и документальное оформление и представление результатов исследований. Последнее очень важно, потому что именно на основе этих документов государственные органы принимают решение о регистрации лекарственного препарата.

Синим помечены этапы, которые регулирует GCP стандарт

— Что гарантирует соблюдение стандарта «Качественная клиническая практика»?

— Соблюдение прав пациента и достоверность результатов исследований. 

Это означает, что если после одобрения препарата в рамках обычной клинической практики доктора будут использовать его в соответствии с зарегистрированной инструкцией, то результаты будут сопоставимыми с результатами, полученными при клинических исследованиях.

Как добиваются соблюдения этих правил?

— Любое клиническое исследование проходит две независимых экспертизы — научную и этическую.

Исследование рассматривает этическая комиссия. В ней должно быть не менее пяти человек, хотя бы один из них должен иметь квалификацию вне зоны медицины и еще один — не иметь отношения к организации, проводящей исследования.

Каждый пациент перед началом исследования подписывает форму информированного согласия, где подробно и понятно описаны цели исследования, права пациента, риски и ряд других стандартных пунктов. Важно, что пациент в любой момент может отозвать информированное согласие без объяснения причин. Тем самым подтверждается принцип добровольного участия любого пациента.

При поддержке Фонда президентских грантов

Материалы по теме
Лучшие материалы
Друзья, Правмир уже много лет вместе с вами. Вся наша команда живет общим делом и призванием - служение людям и возможность сделать мир вокруг добрее и милосерднее!
Такое важное и большое дело можно делать только вместе. Поэтому «Правмир» просит вас о поддержке. Например, 50 рублей в месяц это много или мало? Чашка кофе? Это не так много для семейного бюджета, но это значительная сумма для Правмира.