Полина Лосева объясняет, почему мы стареем. Ее книга «Против часовой стрелки» в июне вышла в издательстве «Альпина нон-фикшн».
В детстве мне казался очень смешным анекдот про алкоголика, который утром с похмелья с недоверием смотрит в зеркало. «Вася? — спрашивает он у отражения. — Петя? А-а-а, Коля!»
Спустя много лет я нашла у него второй смысл. Идентификация «личности» — серьезная проблема, которая встает перед любым многоклеточным организмом: как вычислить чужаков среди множества клеток? Поэтому мы обзавелись специальной системой, которая умеет отделять непосредственно «личность» организма от пришельцев извне.
С точки зрения иммунитета детали строения внутренних органов или особенности политических взглядов не 
имеют никакого отношения к идентичности человека. Значение имеет только набор молекул, из которых этот человек состоит.
Однако с возрастом эти молекулы меняются, а вслед за ними меняются и клетки. Иммунная система обнаруживает, что в ее владениях завелись чужаки, и открывает огонь на поражение. Начинается противостояние: иммунные клетки против всех остальных. И если на уровне отдельных тканей или микробных сообществ старение выглядит как революция, то уровнем выше — когда ткань идет против ткани — разворачивается буквально гражданская война.
Их разыскивает милиция
Для того, чтобы засечь интервента, иммунным клеткам необязательно сталкиваться с ним нос к носу и определять, кто он такой, с точностью до вида. Достаточно уловить его следы — антигены, то есть чужеродные молекулы, которые обычно в организме не встречаются.
К счастью, многие паразиты человека похожи по молекулярному составу друг на друга. Например, у бактерий клетки окружены особой структурой — клеточной стенкой, которая сильно отличается от мембраны животных клеток. И, если в крови человека появились фрагменты клеточной стенки — липополисахарид или липотейхоевая кислота, — можно смело бить иммунную тревогу.
Точно так же многие вирусные частицы содержат одноцепочечную молекулу ДНК или двуцепочечную РНК, разные паразитические черви покрыты похожей кутикулой, одноклеточные патогены выделяют токсины. Все это становится образами патогенности, характерными признаками, по которым иммунная система узнает врага.
Но работа иммунитета не сводится к расправе с паразитами. Чтобы поддерживать спокойствие среди простых граждан — клеток в тканях, — иммунные клетки нередко берут на себя роль мусорщиков и спасателей, расчищая завалы в местах массовой клеточной гибели. Поэтому иммунной системе необходимо распознавать мертвые клетки и их обломки, чтобы определить место происшествия и забить тревогу.
Самый простой способ узнать о смерти клетки — уловить ее содержимое, которое в норме не попадает в кровь. Такие внутриклеточные вещества, которые служат сигналами тревоги, называют стрессорными, или аларминами. Это может быть АТФ (энергетическая «валюта» клетки), янтарная кислота (тоже внутриклеточный продукт обмена веществ) или белки, ответственные за упаковку ДНК в ядре. Особенно удобно, что многие из аларминов похожи на образы патогенности: например, ДНК или некоторые фосфолипиды из мембраны митохондрий по сути своей бактериальные, так как митохондрия — это бывшая бактерия.
Поэтому, чтобы распознать внешнее вторжение и внутренние поломки, можно использовать общую систему датчиков. В роли датчиков в клетках выступают сенсорные молекулы, которые, как правило, закреплены в мембране и распознают конкретные образы патогенности: характерный белок, углевод, липид или нуклеиновую кислоту. Иногда их можно найти и внутри клеток: там они помогают заметить вирусную ДНК или РНК, или вышедший из-под контроля ретротранспозон.
Сенсорами оборудованы множество клеток организма. Среди них есть и те, кто не имеет прямого отношения к иммунной системе, например клетки жира или стенки сосудов. Они не способны в одиночку нейтрализовать врага, но могут выделить ряд сигнальных молекул — провоспалительных белков. Эти белки, в свою очередь, изменяют проницаемость сосудов (чтобы иммунным клеткам было легче пробраться внутрь тканей) и вязкость крови (чтобы заткнуть дырку в сосуде), а также могут заставить размножаться или двигаться сами иммунные клетки, привлекая их в очаг повреждения.
На чужеродные молекулы реагируют и профессиональные иммунные клетки, главная функция которых — разбор завалов и истребление паразитов. Это, например, макрофаги, клетки-пожиратели. При встрече с носителем образа патогенности или внеклеточным мусором они фагоцитируют его, то есть поглощают целиком. Другая группа иммунных клеток — гранулоциты — в присутствии образа патогенности выбрасывают в окружающее пространство вещества, токсичные для бактерий или червей.
Вместе макрофаги и гранулоциты составляют систему врожденного иммунитета, который работает одинаково у всех здоровых людей и не зависит от их жизненного опыта и перенесенных ранее болезней. Какие бы подозрительные вещества ни попали в ткань и какие бы клетки на них ни среагировали, клетки врожденного иммунитета запускают воспаление — боевые действия иммунной системы. Иммунные клетки размножаются, подбадривают друг друга сигнальными молекулами и выделяют токсичные для противника вещества.
Но беда любой войны в том, что от нее страдает мирное население. Атакуя противника, иммунные клетки производят огромное количество активных форм кислорода. Они рассчитывают, что смогут плотно прилипнуть к клетке-патогену и выплеснуть свой яд прицельно на нее. Но герметизация не всегда срабатывает, и свободные радикалы то и дело утекают в окружающее пространство, где начинают уничтожать мембраны ни в чем не повинных клеток ткани. Поэтому любое воспаление сопровождается жертвами среди мирных граждан. А те, кому досталось лишь немного активных форм кислорода, могут остаться в живых, но преждевременно состариться — то есть превратиться в сенесцентные клетки со всеми вытекающими последствиями.
Поэтому каждое воспаление, каждая схватка с противником приближает старость ткани. И если в молодом органе старых клеток не так уж много, а солдаты врожденного иммунитета заглядывают туда не так уж часто, то с возрастом соотношение сил изменяется. По мере того как клетки стареют, гибнут или разрушают межклеточное вещество, в организме становится все больше молекул из черного списка, на которые тут же делает стойку врожденный иммунитет.
Этот феномен Клаудио Франчески окрестил «garb-aging» (дословно «мусорное старение», от английских слов «garbage» — мусор и «aging» — старение): клетки гибнут все чаще, межклеточный мусор копится, растет концентрация стрессорных молекул, на которые иммунная система реагирует как на паразитов. Вдобавок сенесцентные клетки выделяют белки SASP и завлекают иммунные клетки в ткани.
В результате в организме развивается хроническое воспаление, причем стерильное, поскольку никакие возбудители инфекций в этой битве не участвуют. В тканях задерживается все больше макрофагов, а в крови растет концентрация провоспалительных белков — интерлейкина-6, С-реактивного белка, фактора некроза опухоли-альфа. По аналогии с «мусорным старением» эту ситуацию можно назвать «воспаленным старением» — «inflammaging» (от английского слова «inflammation» — воспаление, еще один термин от Франчески): старческое воспаление, старение как непрерывная война.
Незнакомец — значит, враг
Клетки врожденного иммунитета (гранулоциты и макрофаги) действуют, как отряд полицейских — с одной ориентировкой на всех. Те, кого нет в их черном списке, по умолчанию считаются друзьями. Такая система хорошо работает против регулярных набегов привычных бактерий, но оказывается бесполезна против незнакомых паразитов, ядов или опухоли — группы клеток, которые отличаются от соседей лишь несколькими мутантными белками.
Поэтому позвоночные животные завели себе еще один вид внутренних войск — Т- и В-лимфоциты, которые вместе отвечают за приобретенный иммунитет. Они ведут себя строго противоположным образом: реагируют на незнакомые молекулы и игнорируют привычные антигены. При этом у каждой клетки приобретенного иммунитета есть собственная ориентировка: она способна распознать только один антиген или похожие на него молекулы. Все остальные молекулы, в том числе и образы патогенности, сами по себе на нее не действуют.
Но лимфоцитов в иммунных войсках столько, что среди них найдутся специалисты по любому антигену, который попадет в организм, и даже по таким молекулам, которых вовсе нет в природе. Почему в таком случае лимфоциты не реагируют на антигены своего собственного организма? Дело в том, что они проходят суровый отбор.
На первом этапе в специальных кроветворных органах — тимусе (вилочковой железе) для Т-клеток и красном костном мозге для В-клеток — образуется множество клеток-новичков. Каждый юный лимфоцит перестраивает гены, кодирующие его белок-рецептор, уникальным образом. В результате получаются миллионы клеток, каждая из которых умеет распознавать какую-то случайную молекулу.
Следующий шаг — убить всех потенциально опасных бойцов. Для этого специальные клетки в тимусе и красном костном мозге производят самые разные белки, которые закодированы в их генах, и показывают их юным лимфоцитам. Те, кто отреагировал и распознал эти белки, погибают, а все остальные созревают и становятся профессиональными воинами.
Эта система отбора довольно расточительна — иммунное войско лишается почти 90% своего изначального состава. Взамен оно приобретает важное свойство: толерантность к антигенам собственного организма. Если этот механизм по каким-то причинам не работает, у человека развиваются аутоиммунные болезни — такие, например, как рассеянный склероз (атака на миелиновые оболочки нейронов) или системная красная волчанка (атака на молекулы ДНК в крови).
<…> Старение с точки зрения иммунной системы — это размывание границ между своим и чужим. Это состояние, когда «личность» организма изменяется быстрее, чем он успевает принять новый образ себя.
